На основе имеющихся исследований показана превалирующая роль бессимптомных случаев COVID-19, на порядки превышающих во всех государствах статистические данные о выявленных заболеваниях. Это подтверждает необходимость развития тестирования на антитела к вирусу SARS-CoV-2 и усовершенствования методов такого тестирования. Не заменяя ПЦР тесты, проводимое регулярно с определенными интервалами тестирование на антитела позволит выявить текущую динамику реального инфицирования, с учетом бессимптомных случаев, при относительно небольшом количестве тестов. Это имеет первостепенное значение для стратегии борьбы с COVID-19.
1. Введение
Проблема обнаружения большинства людей инфицированных вирусом SARS-CoV-2, вызывающим заболевание COVID-19, является чрезвычайно актуальной для стратегии борьбы с инфекцией. Это обусловлено высокой степенью контагиозности, специфическими малоизученными особенностями заболевания и множеством серьезных осложнений.
Существует несколько независимых исследований, которые показывают, что реальное количество людей, подвергнувшихся воздействию вируса намного больше, чем число зарегистрированных заболевших. Существуют различные причины этого несоответствия.
Мы не подразумеваем при дальнейшем обсуждении, что это расхождение является результатом намеренного сокрытия информации. Настоящая причина расхождения связана, по-видимому, с тем, что в большинстве случаев, как обосновывается ниже, имеет место полностью бессимптомное (или почти бессимптомное) течение COVID-19, не сопровождающееся внешними проявлениями. При этом может происходить передача инфекции бессимптомными носителями вируса здоровым людям. Оценка количества полностью бессимптомных случаев COVID-19, основанная на тестах на антитела, возникающие в среднем через 5--7 дней после попадания вируса в организм и длительное время сохраняющиеся в крови, является важной и до сих пор нерешенной проблемой.
Согласно последним подсчетам доктора С. Боммера (Dr. C. Bommer) и проф. доктора С. Фольмера (Prof. Dr. S. Vollmer ) из University of Goettingen, Germany, основанным на анализе показателей смертности, становится очевидным существования доминирующее количество скрытых (бессимптомных) случаев COVID-19.
Исследование ситуации за 14 марта привело их к выводу, что количество официально обнаруженных вирусоносителей составляет всего 6 процентов от реально имевшихся случаев заболевания. Таким образом, на эту дату по их расчетам насчитывалось приблизительно 2 571 миллион вирусоносителей, вместо 154279 официально зарегистрированных случаев COVID-19 по всему миру (согласно счетчику Worldmeters https://www.worldometers.info/coronavirus/#countries). Отношение реально зараженных к зарегистрированным на эту дату составляет 16.6.
Проведенный ими пересчет данных на 30 марта показал, что официально зарегистрированных случаев лишь 9 процентов от реально имевших место случаев COVID-19 на эту дату по всему миру. Это означает 8.55 миллиона случаев заражения против 769826 официально обнаруженных (по данным счетчика Woldmeters). Отношение реально зараженных к официально зарегистрированным на эту дату составляет 11.
Это понижение по сравнению с 14 марта связано, по-видимому, с улучшением обнаружения заболевших COVID-19 и, возможно, с некоторыми иными причинами.
2. Тестирование на антитела
Ниже обсуждается другой метод оценки количества людей, имевших вирусную инфекцию в полностью бессимптомной форме. При этом будем опираться на данные проведенных анализов крови на антитела к SARS-CoV-2. Этот метод представляется нам более простым (хотя нуждается в дальнейшем усовершенствовании) и дает возможность непосредственно связать результаты обследований с конкретными районами и очагами высокого уровня инфекции. Как известно, уровень заражения может сильно отличаться в разных регионах и странах, поэтому следует помнить, что усреднение иногда дает весьма приблизительную картину. Результаты метода исследования крови на антитела не заменяют массовое тестирование на наличие вируса ПЦР методом. Однако, тестирование на антитела позволяет выявить с помощью относительно небольшого числа тестов реальный уровень перенесших инфекцию в популяции того или иного региона, а также страны и мира в целом.
Результаты анализов крови по методу антител в Москве по информации за 30 марта 2020 года содержались в моей переписке по е-мейлу с доктором C. Bommer и профессором S. Vollmer. К сожалению, некоторые существенные детали реализации этого метода в Москве остаются неизвестными.
Тем не менее, можно опираться на официальный отчет вице-премьера Правительства Российской Федерации Татьяны Голиковой, ответственной в Российском правительстве за борьбу с COVID-19. Т. Голикова сообщила что при тестировании на антитела к вирусу SARS-CoV-2, проведенном у 226 внешне здоровых людей, антитела к вирусу были обнаружены в крови у 11.
При этом тестированные, по данным эпидемиологического анамнеза, никогда не контактировали с пациентами. Таким образом, статистически можно сделать вывод, что бессимптомные, или не выявленные, случаи заражения в среднем составляют около 5 процентов.
Данные о 226 "внешне вполне здоровых" протестированных индивидуумах и 11 носителей антител к SARS-CoV-2 из этой группы, как представляется, в минимально достаточной мере репрезентативны. Сейчас повсеместно, в разных странах, предпринимаются попытки увеличить количество и надежность такого рода тестов. Это является подтверждением эффективности данного метода.
В настоящее время нет уверенности , что следует принимать во внимание возможные ошибочные положительные тесты на антитела к SARS-CoV-2, поскольку имеются не менее вероятные ошибочные отрицательные тесты. Тем не менее, есть и другие причины ошибок, которые следует учесть.
По словам директора Института вирусологии берлинской клиники Charite профессора Христиана Дростен (Professor Christian Drosten), из 2000 тестов на антитела ложноположительные могут составлять порядка 3-4 процентов. В частности, это связано с сохранностью в крови антител класса IgM до нескольких недель и даже месяцев и антител IgG в среднем в течение нескольких лет. Такие антитела, не всегда можно четко идентифицировать, как связанные не с SARS-CoV-2, а не с иными предыдущими инфекциями. Это может изменить выводы о транзиторном вирусоносительстве SARS-CoV-2. С учетом этой оценки ошибок процент бессимптомных случаев COVID-19 составляет около 4.8 процентов от населения (по тестам, проведенным в конце марта в Москве).
Также следует учитывать, что антитела IgM появляются на 5-6 день скрытого заболевания. Поэтому некоторая часть показавших положительный тест на антитела может уже после теста пополнить группу больных с явными симптомами. В связи с этим приближенная оценка полностью бессимптомных случаев должна быть снижена (см. Приложение). Надежно рассчитать снижение не представляется возможным, однако нижеприведенные оценки говорят о том, что снижение не является значительным. По итогам московского теста в конце марта можно оценить число скрытых - полностью бессимптомных - носителей антител к SARS-CoV-2 минимально как 3 процента от всех жителей Москвы. В итоге предполагаемый результат - 360000 полностью бессимптомных случаев на дату исследования в конце марта (при 1340 официально зарегистрированных на 30 марта). При этой оценке население Москвы условно принималось 12 млн. жителей. Тем самым реально отношение числа зараженных к числу зарегистрированных случаев болезни на эту дату составляет более 260.
Необходимо также отметить, что лишь небольшая часть обследованных с выявленным наличием антител IgM опасны, ибо эти антитела могут сохраняться до нескольких месяцев (а люди с выявленными антителами IgG, появляющимися через срок, существенно превышающий время вирусоносительства полностью безопасны, см. Приложение). Таким образом, важно разделять при анализах случаи бессимптомных носителей антител по типам IgM и IgG. При этом все IgG носители и большая часть IgM носителей уже не являются переносчиками заболевания. Это серьезно уменьшает показатель распространения, который еще предстоит оценить, но не уменьшает показатель числа людей бессимптомно перенесших COVID-19.
Имеется информация исследователей из Института Пастера и CNRS - (Pasteur Institute and the CNRS in collaboration with Inserm and Sante publique, France) - о детальном анализе госпитализаций и смертности от COVID-19 во Франции и расчетах на построенной на этих данных модели. При этом первоначальные результаты показывают, что во время первой эпидемической волны SARS-CoV-2 на 11 мая будет заражено почти 6 процентов населения Франции, а в Ile de France (Париж и окрестности) уже сейчас число зараженных около 12 процентов от населения этого региона Франции.
Немецкие специалисты, проведя тестирование в городе Гангельт в Северном Рейне-Вестфалии, где была одна из самых ранних вспышек эпидемии в Германии, обнаружили антитела у 15 процентов жителей. В Ухане (Китай) эта доля составила 19.1 процентов. Нужно отметить, что и эти значения достаточно далеки от достижения уровня коллективного иммунитета, который можно грубо оценить в диапазоне от 65 до 80 процентов переболевшего населения от полного числа жителей региона.
Экстраполяция этих данных, а также данных по замеру антител к SARS-CoV-2 для Москвы, показавшая уровень примерно 5 процентов инфицированных среди исследованной "внешне вполне здоровой" группы населения, соответствует эпидемическому порогу в случае известных ранее вирусных гриппозных инфекций.
При сравнении числа официально выявленных случаев COVID-19 с количеством жителей Москвы 12 миллионов на 30 марта находим 0.07 процента против 3-5 процентов по тестам на антитела к SARS-CoV-2.
Официально выявленные случаи COVID-19 в Германии на сегодняшний день составляют 0.18 процентов от общего числа жителей, в США 0.24 процента, в Испании 0.45 процентов от всего населения, что также не отражает истинного масштаба инфицированности населения. Для России официальное значение всего 0.04 процента на 22 апреля. Следует помнить, что данные меняются каждый день, и даже каждый час, и устареют к моменту публикации этого материала.
3. Основные выводы и ссылки
1) анализ крови на антитела к SARS-CoV-2 - эффективный и перспективный способ выявления бессимптомно переболевших и бессимптомных вирусоносителей; идущее усовершенствование точности и быстроты этих тестов необходимо; разделение случаев с антителами IgM и IgG важно для выявления безопасных с IgG и в некоторой доле случаев опасных для окружающих IgM носителей;
2) обнаруженные таким образом бессимптомные носители IgM антител к COVID-19 должны быть изолированы и дополнительно проверены, чтобы определить, кто в данный момент опасен, а кто уже не является вирусоносителем;
3) коллективный иммунитет, в связи с превалирующей скрытой формой COVID-19 может быть достигнут существенно раньше, чем предполагалось, но, вероятно, весьма не скоро;
4) средняя смертность существенно ниже существующей оценки;
5) в Москве (и в России в целом) идентификация как реально заболевших, так и бессимптомно переболевших идет с некоторым опозданием, но сейчас, по нашему мнению, приближается к средней статистике таких стран как Германия и Франция. Тем не менее, и для других стран также существует большая разница между выявленными и реальными случаями заболевания COVID-19. Это обнаруживается, как следует из данных статьи, из появляющейся статистики инфицирования SARS-CoV-2 для бессимптомных случаев; уже проведенные исследования на антитела свидетельствуют о среднем уровне инфицированности по странам в настоящее время порядка 5 процентов. Это соответствует принятому порогу эпидемии для имевшихся ранее форм ОРВИ.
6) математические модели (см. модель для ранней стадии, например, С. Тригер -MedRxiv, S.Trigger, https://doi.org/10.1101/2020.04.13.20063701) для прогнозов развития эпидемии COVID-19 на дальнейших стадиях заболевания отсутствуют, но нужны и могут быть полезными для прогнозирования. Трудность прогнозирования заключается, в частности, в неопределенности текущих решений принимаемых властями регионов;
7) число переносчиков вирусов много меньше числа носителей антител (см. Приложение)
8) критический обзор тестов на антитела можно найти в недавней публикации в Nature https://www.nature.com/articles/d41586-020-01115-z
4. Некоторые оценки
Введем переменные: T время (в днях) от начала эпидемии до даты анализа на антитела IgM и IgG для SARS-CoV-2; средняя продолжительность циркуляции вируса tV в организме человека (в днях); полное количество тестов на антитела L; полное число положительных бессимптомных случаев в тестах равно l = lM + lG, где lM положительные тесты обнаружившие антитела IgM , а lG - обнаруженные положительные тесты с антителами IgG (для простоты мы предполагаем, что нет перекрытия, когда оба типа антител к SARS-CoV-2 присутствуют одновременно. Если в каком-либо городе или регионе период T меньше минимального времени tG для появления антител IgG в крови, то число lG = 0, однако для большинства территорий это ограничение отсутствует). Временной интервал между появлением вируса в организме человека и появлением антител IgM обозначается как tM.
Время эпидемии за которое к моменту измерения T продуцируются антитела равно T — tM. Примем во внимание, что есть некоторое количество людей из бессимптомной группы lM в момент времени T с антителами IgM являющихся вирусоносителями (получившими вирус в промежуток времени между T — tV и T — tM). Их число равно lD = lM (tV — tM)/(T — tM), и часть из них может остаться бессимптомными и при t > T + tM. Оно определяется вероятностью P в популяции приобрести вирус и бессимптомно переболеть, т.е. остаться "истинно бессимптомным". Значение P в настоящее время те установлено и предполагается сейчас порядка 0.5;0.7. Количество истинно бессимптомных равно lAS = P lD = PlM (tV — tM )/(T — tM). He исключено, что верхней оценкой для P может быть отношение lM/L.
В любом случае часть бессимптомных носителей IgM антител lD является опасной для здоровых людей. В настоящее время в силу неравенств T >> tV — tM и tM << T переносчиков вирусов в группе носителей с антителами IgM много меньше полного числа носителей антител lM.
5. Постскриптум
Ниже приводится выдержка из стенограммы выступления Т. Голиковой на совещании Правительства с Президентом РФ 01.04.2020 г., с информацией о проценте антител "здоровых" людей (бессимптомные случаи):
"Я также хотела бы сказать несколько слов о том, что наши ведущие научные учреждения работают по всем направлениям профилактики, диагностики, и лечения новой коронавирусной инфекции. В конце марта этого года мы провели исследования на выявление антител к новому коронавирусу. Было рассмотрено 226 образцов сыворотки крови от людей из различных коллективов, которые не были зарегистрированы как больные новой коронавирусной инфекцией. Из этого круга людей в 226 человек было выявлено 11 человек переболевших и имеющих антитела к новому коронавирусу".
Полный текст стенограммы размещен в интернете.
Также легко найти отчет CNRS (Франция)
и информацию о мнении профессора Christian Drosten (Berlin, Charite hospital)
По прозвучавшему уже после написания статьи заявлению С.С. Собянина, в Москве согласно тестам (детали не приводятся), инфицировано 2% населения. Это уже приближается к оценкам данной статьи.
-
Автор благодарен М.Караваевой (Москва), F. Onufrieva (Gif sur Ivette),
L.Fedulova (Berlin) и Е. Чернявскому (Москва) за предоставление дополнительной информации, ознакомление со статьей и полезные замечания.